Ještě si neuměl ani zavázat tkaničky, když se Luis poprvé vypravil na hřiště vojenské základny v uruguayském Saltu. Míč však do brány zaplul, jako by ho očaroval. Záhy mu všichni věštili budoucnost úspěšného střelce světového formátu. Musel ale bojovat, a to hlavně se svou vznětlivou povahou, kvůli níž si vysloužil nejednu červenou kartu a zákaz hraní. V rodné zemi prošel fotbalovými kluby Urreta FC a Nacional Montevideo. Odtud pronikl do nizozemské ligy nejprve v dresu Groningenu, poté Ajaxu, pro který během 159 zápasů nastřílel neuvěřitelných 111 gólů. I díky tomu se stal nizozemským fotbalistou roku 2010. To už si ho všimli v Liverpoolu, kde se suverénně zařadil mezi nejlepší kanonýry Premier League. Od roku 2014 hraje za tým Barcelony a spolu s Messim a Neymarem tvoří nezastavitelné trio MSN.